就近年來的臨牀報道來看，多種癌症患者在接受免疫治療後會出現超進展（hyperprogressive disease），即病人在接受免疫治療後，腫瘤生長速度不僅沒有減慢，反而變得更快。 這些藥物作用於免疫T細胞，這種白細胞經常被描述爲免疫系統的士兵。 T細胞非常兇猛，因此它們有內置的“剎車”——就是所謂檢查點——以便在必要時關閉它們，以免它們攻擊正常組織。
- 在一項針對903人的試驗中，使用阿斯利康AZD7442單劑藥物的新冠患者轉化爲重症或其他與新冠相關的併發症導致死亡的風險降低了50%。
- 每年的ASCO大會公佈的結果更多的是具有引領性意義，在真正應用和臨牀推廣上仍然有一段路要走。
- 總的來看，如果只是到國外醫院檢查評估、確診、拿到治療方案，建議參考費用成本爲；如果需要在國外醫院實施治療，則建議參考費用成本爲。
- CTLA-4和PD-1相比，CTLA-4在T細胞啓動階段起作用，而PD-1通過與其配體PD-L1的相互作用在晚期分化階段起作用，以控制T細胞反應。
- 雖然免疫療法被視爲癌症治療的希望，但目前只有11% – 27%的患者響應這些藥物。
修斯說，原來，她已經做好了最壞的打算，但免疫細胞療法救了她的命。 首先，醫生把病人免疫系統的一部分，具體來說就是白細胞中的T細胞從血液中分離出來，用液氮冷凍，然後再送到在美國的實驗室。 由於它是根據每位患者自身的細胞來量身定做的，因此又被稱爲“活體藥物”。 現在的癌症免疫治療，正在採取多種免疫治療方法複合，或者與三大標準療法相結合的辦法，以期待更好的療效。
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TNF，腫瘤壞死因子; IFN，干擾素；Teffs，效應T細胞；Tregs，調節性T細胞。 TIL-ACT被認爲是當前實體瘤免疫治療領域極具競爭力和產業化潛力的技術方向之一。 TIL-ACT的優勢在於其具有強有力的、可重複的臨牀反應，有能力使經過多次治療的晚期腫瘤患者（患者已經沒有其他治療選擇）受益。 目前，全球已有多家企業開始佈局，如Lovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、卡替醫療、君賽生物、西比曼生物、沙礫生物等。 目前，針對多種實體瘤，如結直腸癌、宮頸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤等已經進入II期臨牀，且已取得積極結果。 其中，Lovance Biotherapeutics公司的LN-145於2019年被FDA授予突破性療法認定，用於治療化療期間或之後進展的晚期宮頸癌患者。
這些免疫細胞和腫瘤細胞之間的動態互作決定了腫瘤的免疫狀態，並能促進或抑制腫瘤對ICB的應答。 腫瘤免疫特徵可分爲“冷”或“熱”腫瘤，或更精準地分爲“免疫炎症型”、“免疫豁免型”或“免疫沙漠型”腫瘤（Chen and Mellman, 2017）。 免疫炎症型腫瘤的特點是含有大量的CD4+和CD8+T細胞並能浸潤到腫瘤中，它們通常（但並非總是）與對ICB的良好應答相關。 免疫豁免型和免疫沙漠型腫瘤分別根據有T細胞出現但未浸潤進腫瘤及無T細胞來定義，並且它們對ICB不應答（Chen and Mellman, 2017）。 隨着腫瘤的進化，腫瘤微環境逐漸變得更具免疫抑制性，先天性和適應性免疫系統的一些組分導致腫瘤免疫逃逸，不可避免地對檢查點抑制劑產生耐藥。 相關機制研究表明，Wnt誘導的趨化因子CCL4表達減少阻礙了CD103+DC細胞和T細胞向腫瘤微環境的募集（Spranger et al., 免疫療法癌症 2015）。
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此時，T細胞和B細胞會被活化，開始發揮2個功能，第1個功能是立刻攻擊異物；第2個功能是轉變爲可儲存記憶的輔助T細胞、殺手T細胞、製造抗體的B細胞、以準備第二次發動對異物攻擊，當再次發現同樣異物時直接發起攻擊。 免疫療法癌症2025 細胞外囊泡有望成爲全球在生物技術方面的關鍵突破，在我國的生物技術戰略上，這類具有原始創新能力生物技術的產業化進程，將爲中國全面現代化高質量發展提供很好的支持。 Clinical Trails數據顯示，截至2022年3月，全球免疫治療臨牀試驗共3468項，主要分佈於美國、歐洲大陸和中國。
因此，科學家發明的PD-1的抗體結合到免疫細胞的PD-1抗體上，就相當於給剎車鬆綁了，這時殺傷性淋巴細胞就會重新獲得對腫瘤的殺傷力，這是PD-1在治療腫瘤的機理上是一個大的不同。 截至目前，該療法已在湖北、河南、安徽、山東、天津等多省市獲批開展臨牀應用，用於多種惡性腫瘤及其引發的癌性胸腹腔積液的治療。 隨着該領域的發展，闡明決定免疫細胞效力和持久性的關鍵參數將成爲解決每種疾病適應症的關鍵。
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該研究表明靶向敲除胞內卡控點分子TIPE2可以阻滯NK細胞在腫瘤微環境中的免疫耗竭水平，促進NK細胞的浸潤及功能，從而促進過繼NK細胞的腫瘤免疫治療。 檢查點抑制劑生效時，效果會非常好，帶來很長的緩解期，看上去很像得到了治癒，甚至在治療停止後，也會維持下去。 20%到40%的患者，有時候甚至更多患者，能夠收到很好的療效。
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然而，儘管有如此前景，也令人興奮，但現實是，免疫療法目前只對一小部分病人生效。 他們知道，他們找到了一種非常強大的工具，但他們尚不能充分理解和掌握它。 基於研究者們對ICB的各種耐藥機制越來越瞭解，已經開發了多種治療策略來克服耐藥性並促進患者對ICB的應答。 與在早期小鼠研究中觀察到的相比，患者irAEs的高發生率突出了當今臨牀前模型的侷限性，這種侷限性不僅體現在預測患者irAEs發生率方面，也體現在對機制的進一步瞭解方面。 儘管正在開發新的臨牀前模型，但我們必須高度依賴基於各類臨牀試驗患者樣本的臨牀數據收集和轉化研究。 在幾十年來研發抗癌疫苗的努力失敗後，科學家現在又燃起了希望。
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用於“啓動”T細胞的方法是要麼使T細胞受體與抗原刺激物（如多肽疫苗）結合，要麼利用CD28與活化的樹突狀細胞進行T細胞共刺激。 阻斷抑制信號（稱爲檢查點）的概念是啓動癌症免疫治療領域的一個重大轉變。 本文重點討論了癌症的免疫檢查點療法（Immune checkpoint therapy, ICT）。 早期試圖利用免疫系統對抗癌症的研究令人失望，很大程度上是由於對免疫系統的瞭解有限，特別是T細胞生物學。 “啓動”開關由T細胞受體結合主要組織相容性複合物（MHC），再加上抗原和CD28與其配體B7結合組成，配體B7在抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）上表達。
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爲篩選能從ICB治療中獲益的患者，研究者們已做出大量努力來開發診斷方法及增強療效和消除毒副作用的治療策略。 然而，將ICB的受益擴大到更多的癌症患者需要深入瞭解耐藥和毒副作用的機制。 宿主內在因子在ICB響應中的作用，包括腫瘤遺傳和腫瘤微環境的免疫和非免疫組分，已經被廣泛研究並且目前仍在積極研究中。
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研究人員直接將他們的方法與CAR-T細胞製造中常用的方法進行了比較，後者在剛性磁珠（Dynabeads）上向T細胞呈現相同的抗原。 優勢一：使用生物免疫治療癌症可以及時的將患者體內的癌細胞及時的清除，也控制癌細胞轉移和復發，避免給治療增添一定的難度。 第1類是人工合成機體內本來具有的生理活性物質，以藥劑的形式對患者進行治療的細胞因子療法。
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另外，TIL細胞療法是一種基於T細胞的過繼性細胞療法（ACT），在實體瘤的治療上也表現出不俗的療效。 CD47單抗和CAR-NK等療法的臨牀數據不俗，不過暫時還看不到更爲強大的療效潛力。 癌症免疫治療領域的範式轉換及成功轉化的治療策略，已使治療選擇有限的癌症患者獲得長期生存。 然而，由於對ICB的原發性或獲得性耐藥以及相關的毒副作用，從這些治療中獲得臨牀益處的患者數量仍然有限。
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2008年Zitvogel等人闡述了化療和放療的免疫調節效應（Zitvogel et al., 2008），其已成爲聯合治療策略中提高對ICB應答的基礎，目前正在多個臨牀試驗中進行評估。 這些研究大多處於初始階段，但據報道，經過化療的無法切除的NSCLC患者和TNBC患者接受抗PD-L1抗體治療後的總體生存率均有所提高 （Schmid et al., 2020; West et al., 2019）。 通過在臨牀前和臨牀做出努力來確定不同腫瘤類型的最佳治療計劃和劑量，有助於進一步擴大該治療策略的獲益人羣。 一些臨牀試驗評估了抗血管生成療法與ICB聯合治療的益處，並已證明與ICB單獨治療相比，免疫抑制特徵的患者腫瘤中免疫細胞浸潤增加，預後得以改善（Hodi et al., 2014; McDermott et al., 2018）。 迄今爲止，FDA已批准貝伐單抗（抗血管生成藥物）聯合阿替利珠單抗（PD-L1抗體）治療未接受系統治療的不可切除或轉移性肝癌患者（Finn et al., 2020）。 這種聯合治療有望在未來擴大；這一組合也在治療多種其它腫瘤類型中使用，未來有望增添適應症。
免疫療法癌症: 健康要聞
激動劑通過幫助激活直接攻擊癌細胞的“殺傷性”T細胞或刺激先天免疫細胞（如樹突狀細胞）的活性來激活促進適應性免疫反應的途徑，這些細胞通過表達癌症標誌物來協調針對癌症的整體免疫反應和增強T細胞活性。 一旦免疫系統能夠發現並應對癌症，它就可以阻止或減緩癌症的發展。 例如，PD-1/PD-L1 免疫檢查點通路可以關閉靶向癌症的 T 細胞；然而，當檢查點抑制劑阻斷 PD-1/PD-L1 免疫療法癌症2025 通路時，它們可以使 T 細胞消除癌細胞。 免疫治療有效的提高了免疫系統識別、瞄準和清除癌細胞的能力，無論癌細胞在人體的哪裏，免疫療法都能消滅它。 綜上所述，圍繞T細胞的免疫檢查點靶點研究以及細胞治療仍是未來的核心方向，仍是投資的重點，但是對於比較擁擠的靶點需要謹慎。 對腫瘤疫苗而言，可能會在未來5年內成爲一個熱點，可以提前佈局。
免疫療法癌症: 健康前沿：開啓個體化治療對你來說意味着什麼？
諾貝爾獎官網介紹，本次得獎的檢查點治療，已經徹底改變了癌症治療方法，從根本上改變了我們對癌症治療方式的看法。 科萊醫生在治療癌症病人的過程中，意外發現手術後不幸感染了的病人，似乎對治療癌症有所幫助。 但去年秋天，修斯得到了她最擔心的壞消息，常規的癌症治療未起什麼作用，她的癌症已經轉移到骨髓、肝臟和肺部。 腫瘤一旦形成，患者的免疫力即抗腫瘤的能力下降，而免疫治療就是幫助患者把自身免疫漏洞想辦法給堵上，這樣就可以對腫瘤形成阻擋，這就是免疫治療的基本理念。 但是，有些人免疫系統天生有一些缺陷，使得免疫力相對較低，這時候狡猾的腫瘤細胞就會趁機鑽過免疫系統的漏洞，並且隨着時間的延長逐步發展壯大。 當這些腫瘤細胞長成較大的腫瘤組織時會產生一些對免疫系統很強的抑制性物質，如腫瘤標誌物等，這些物質則會造成免疫力的進一步降低，讓腫瘤繼續發展壯大起來。
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CTLA-4和PD-1相比，CTLA-4在T細胞啓動階段起作用，而PD-1通過與其配體PD-L1的相互作用在晚期分化階段起作用，以控制T細胞反應。 由於作用機制不同，研究者對抗-CTLA-4抗體和抗-PD-1抗體聯合進行了臨牀前研究，證明了其能夠改善抗腫瘤反應，並已應用於臨牀。 免疫治療並不是想象中的神藥，如果對病人不加選擇，全部使用單藥免疫治療，總有效率僅有20～30%，也就是說大部分病人使用後是無效的。 在免疫治療前，我們會建議病人進行全基因檢測，關於免疫治療療效預測的靶標包括PD-L1表達、TMB檢測、MSI檢測、dMMR檢測、TIL檢測、甚至腸道菌羣分析等。
免疫療法癌症: 健康
因此，進一步細化乳腺癌的分類方法（如結合腫瘤細胞分子/組織學特徵以及病竈所伴隨的免疫浸潤特徵）或將有助於我們更好地瞭解乳腺腫瘤的生態系統。 在9類實體腫瘤患者，包括肺癌，胃食管交界癌，卵巢癌，頭頸癌等進行實驗。 研究結果顯示，多種治療失敗的臨牀上極難治療的晚期患者，在使用TCR-T治療後，竟能讓各類癌症患者獲得長期的緩解，並且有幾率讓患者腫瘤完全消失。 總的來看，免疫療法花了很長時間才能躋身一系列活躍的抗癌藥物中。 過去十年來，免疫檢查點抑制劑以前所未有的速度開發並被授權用於多種癌症類型的治療。 免疫療法癌症2025 儘管邁出了一大步，但免疫檢查點抑制劑仍未徹底解決癌症治療問題。
與無臨牀獲益組的黑色素瘤患者相比，對伊匹木單抗和曲美木單抗（CTLA-4抗體）有持久應答的黑色素瘤患者TMB更高（Snyder et al., 2014; Van Allen 免疫療法癌症2025 et al., 2015）。 在癌症的發生和發展過程中，腫瘤不斷進化並可能呈現出各種機制來逃避腫瘤免疫監視及抑制抗腫瘤免疫反應。 在生理條件下，免疫檢查點分子調控免疫系統，在感染或其它威脅成功緩解後減弱免疫反應。
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TILs療法作爲一種新型的免疫治療方法，簡單來說就是先從患者身上獲取的腫瘤組織，掌握敵軍的情報，然後將戰鬥力極強的T細胞分離出來，經過改造和培訓，變成我軍勢力，再放回敵營繼續戰鬥。 TI 免疫療法癌症2025 Ls療法可以說是一種“古老”的細胞療法，擁有30多年的歷史，早在1988年，美國癌症研究員的Steven Rosenberg主任，就通過對TIL細胞的研究和改進，發明了此種癌症治療方法。 英國《衛報》今日發佈重磅消息，英國科學家發現，一種新的癌症治療方法可以消除晚期頭頸部癌症患者的腫瘤。 免疫檢查點抑制劑問世後，讓大家瞭解到癌細胞抑制免疫系統的機制，並成功找出解開鎖鏈的方式，也使得細胞治療又再度受到醫學界的重視。
將“組學”技術縱向應用於大量患病個體中，將是理解環境暴露對健康影響的關鍵。 然而，這類努力的成功需要從醫學到環境科學等領域專家的跨學科合作。 腫瘤微環境包含多種非免疫基質細胞組分，包括內皮細胞、成纖維細胞和組織特異性細胞，所有這些都對腫瘤的標誌性事件，如血管生成、細胞外基質（ECM）的浸潤和轉移起着巨大的作用。 越來越多的證據表明，這些基質細胞也在免疫逃逸和ICB耐藥性的機制中起重要作用（圖2）。 致癌基因信號通路和代謝通路及其相關的突變也已被證實在各種癌症類型中可驅動免疫原性反應（圖2）。
然而直到最後，拉爾夫教授共生存了四年半，他堅信是樹突狀細胞延長了自己的生命。 此外，多項研究證實抗生素對ICB的療效有負面影響，可能是由於其降低了腸道微生物的多樣性 （Derosa et al., 2018; Routy et al., 2018; Ve´tizou et al., 2015）。 可改變腸道微生物的因素可能間接影響全身免疫功能和抗腫瘤免疫反應。 高纖維飲食及鍛鍊與腸道微生物羣多樣性的增加及短鏈脂肪酸 （SCFAs） 的富集有關，兩者都與患者接受ICB治療後生存期改善相關 （Barton et al., 2018; McQuade et al., 2019, 2020）。
臨牀前研究證實了Tregs在腫瘤免疫調節中的關鍵作用，在多種腫瘤中均證實Tregs缺乏可引起抗腫瘤免疫反應（Shimizu et al., 1999）。 調控性檢查點信號通路在外周組織中也很活躍，它們作用於各種免疫細胞類型，以防止炎症引起的自身免疫和組織損傷。 程序性細胞死亡蛋白1（PD-1；又名CD279）在活化的T細胞及其它細胞上表達，包括但不限於B細胞、自然殺傷（NK）細胞和髓系細胞（Hsu et al., 2018; 免疫療法癌症2025 Nam et al., 2019）。 在腫瘤微環境中，PD-L1及在較小程度上的PD-L2由腫瘤細胞表達，但它們的表達模式具有異質性，並在不同的腫瘤類型之間也有所不同（Yearley et al., 2017）。
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CD47在研管線曾因爲血液毒性問題停滯，直到2019年Forty Seven公司公佈其CD47單抗莫洛利單抗（Magrolimab）在臨牀上展現了優異、可持續的療效。 截至2021年9月，ClinicalTrials的數據顯示，進入臨牀階段的全球在研CD47靶點管線達20多項，最高開發階段爲III期臨牀，大部分管線開發階段爲I期臨牀。 國外有Forty Seven、Celgene、Trillium、ALXOncology等，國內除了天境生物外，目前也有不少藥企拿到了臨牀批件，如信達生物、恆瑞醫藥、宜明昂科、再鼎醫藥等。 據統計，絕大多數CAR-NK療法正處於Ⅰ期臨牀，佔比約68%，處於Ⅱ期臨牀的項目約32%，尚無CAR-NK療法進入臨牀Ⅲ期。 CAR-NK療法是一個很有前途的臨牀研究領域，對某些癌症患者具有良好的安全性和初步療效。 ClinicalTrials的臨牀數據顯示，已有200多項關於CAR-T的研究，但只有9項涉及CAR-NK。
“啓動”信號與“關閉”信號的時空分離爲T細胞在最終“關閉”之前的嚴格調控提供了一個時間窗口。 也就是說，RGS18通過上調CTCs中抑制性免疫檢查點分子HLA-E，在促進腫瘤轉移中發揮關鍵作用。 值得注意的是，不管是在原發或轉移病竈腫瘤微環境中，還是在血液中，大多數NK細胞都表達CD94-NKG2A。 只不過，HLA-E在CTCs上的表達水平要遠高於實體病竈中的腫瘤細胞。 結果發現，CTCs與衆多免疫細胞之間的關係沒有那麼錯綜複雜，主要通過其表面的HLA-E分子與NK細胞上的CD94-NKG2A分子發生特異性的相互作用。