溶瘤病毒（OVs），“溶瘤”顧名思義就是將腫瘤“溶解”（也就是殺死），主要通過感染並選擇性殺傷腫瘤細胞和誘導全身抗腫瘤免疫的雙重作用機制實現抗腫瘤效果。 20世紀晚期，隨着病毒學和基因工程技術的不斷發展，研究人員能夠對病毒基因進行改造，這大大提高了溶瘤病毒在腫瘤治療方面的效果、特異性和安全性。 近年來，分子靶向治療、免疫治療等新的方法不斷湧現，然而在總生存率方面獲益並不明顯。 溶瘤病毒治療 ONCOS-102是編碼人GM-CSF的人血清型5/3腺病毒，其經過優化以誘導癌症患者的全身性抗腫瘤T細胞應答。
例如，單純皰疹病毒1型（HSV-1）通過HVEM（皰疹病毒進入介質，又被稱爲TNFRSF14）進行細胞進入，這些表面受體在某些癌細胞中過度表達，包括淋巴瘤、黑素瘤等各種癌症。 麻疹病毒可以利用表面受體CD46進入細胞；CD46通常通過失活免疫系統的補體途徑來防止細胞消除，並經常在癌細胞中過度表達。 柯薩奇病毒可以通過細胞間粘附分子1（ICAM-1；也稱爲CD54）和衰變促進因子（DAF；也稱爲CD55）進入細胞，此類受體在多種多發性骨髓瘤，黑色素瘤和乳腺癌等癌症中可能過表達。 OVs是一類天然的或經基因工程改造的，可選擇性地在腫瘤組織內複製，進而感染殺傷腫瘤細胞或導致腫瘤細胞裂解，但對正常組織無殺傷作用的病毒。 根據其是否進行過基因改造，主要可以分爲兩類：一類是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株，比如呼腸孤病毒，新城疫病毒等；另一類是經過基因改造只能在腫瘤細胞內進行增殖的病毒，主要有腺病毒、單純皰疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等。 溶瘤病毒治療 2017年，加拿大的一項研究發現，使用BRAF抑制劑的6名患者對治療響應顯着，腫瘤縮小49%到80%。
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比如，還需要Ⅲ期臨牀研究證實其liaoxiao與安全性；需要提高與人體的生物相容性。 例如，開發能在不影響病毒感染力的同時、使病毒能夠逃避免疫系統監視並有效富集至腫瘤部位的更適合的載體等。 目前，溶瘤病毒已在抗腫瘤領域取得了一定的成效，被中國及多個歐美國家的監管機構批准使用，也被視爲腫瘤免疫治療的重要分支。 迄今爲止，全球共上市4款溶瘤病毒，分別是Rigvir、安柯瑞、T-vec以及Delytact。
這項療法的原理，在於將透過實驗室減毒處理過後的溶瘤病毒，針對專一性搜尋目標感染癌細胞，開始於癌細胞體內複製，而後釋放訊號，活化身體內的免疫機制，最後進行溶瘤反應，殺死癌細胞。 溶瘤病毒治療 （4）激發適應性免疫應答：病毒裂解腫瘤細胞後，釋放的腫瘤特異性抗原被DC提呈，DC細胞招募並活化CD8+ 、CD4+T細胞，進而誘導抗原特異性T細胞殺傷。 （3）誘導固有免疫：細胞內或表面存在受體(如Toll樣受體)，可以識別病毒的核酸或蛋白，誘導細胞因子的表達，表達的細胞因子與其他細胞上的受體結合，導致抗病毒基因的表達和免疫細胞的招募。 DNA病毒以腺病毒、單純皰疹病毒以及牛痘病毒等爲代表，RNA病毒以呼腸弧病毒、麻疹病毒和彈狀病毒等爲代表。 EGFR類抑制劑，目前在Ⅱ期試驗的藥物有艾樂替尼、ABT-414、Sym004、PF 、阿法替尼、西妥昔單抗、Tesevatinib等。 國內流行病學統計資料顯示，膠質瘤已經成爲35-54歲腫瘤患者第三位的死亡原因。
溶瘤病毒治療: 腫瘤免疫治療
首先，科學家通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造，使其失去毒性並保留病毒的複製能力，成爲溶瘤病毒。 之後，在腫瘤細胞中抑癌基因失活或缺失，其抗病毒感染能力變弱的情況下，溶瘤病毒得以在腫瘤細胞內大量複製並最終摧毀腫瘤細胞。 並且，當癌細胞在病毒的感染下破裂死亡時，新生成的病毒顆粒會被釋放，進一步感染周圍的癌細胞，形成抗腫瘤的“鏈式反應”。 在隨後的幾十年中，許多病毒療法臨牀試驗採用肝炎病毒、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、皰疹病毒、痘苗病毒、腺病毒等進行；而基因工程技術則產生了基因改造後的減毒及高選擇性的病毒，溶瘤病毒在特異性、溶瘤效果及安全性等方面都有了顯著進步。
- 之後，在腫瘤細胞中抑癌基因失活或缺失，其抗病毒感染能力變弱的情況下，溶瘤病毒得以在腫瘤細胞內大量複製並最終摧毀腫瘤細胞。
- 此外，還有很多中國醫藥企業在選擇自主研發溶瘤病毒療法，包括三維生物、天達康基因、達博生物、康弘生物、亦諾微醫藥、濱會生物、中生復諾健生物、樂普生物等等。
- 在登記的臨牀試驗中,OVs的治療策略爲OVs單一治療 (36.77%) 、溶瘤病毒治療聯合化療 (18.63%) 、免疫治療 (20.83%) 、放射治療(3.43%)或靶向治療 (0.74%) 。
- 基於溶瘤病毒的以上作用機制，研究發現，溶瘤病毒的聯合療法效果在某些情況下遠高於單獨給藥。
- 由於1980年代在遺傳工程的進步，使得病毒可以藉由重組DNA技術予以修飾，來減少病毒的毒性和降低病毒的免疫抗原性 。
目前，腦膠質瘤面臨的最大挑戰是手術後復發、轉移，放化療副作用大，因此如何減輕副作用的同時，保證治療效果得以維持，纔是治療腦膠質瘤的最佳方式。 北京協和醫院神經外科正在開展一項重組抗PD-1人源化單克隆抗體的比較臨牀研究，研究藥物爲“傑諾單抗注射液”，該項研究已經獲得CFDA批准。 Jennerex公司的JX-594目前正處於肝細胞癌的II期臨牀試驗階段， JX-594是胸苷激酶缺失的痘苗病毒並融合了GM-CSF。 2019年12月，武田公司（Takeda）與專注於開發溶瘤病毒療法Turnstone公司達成一項全球合作許可協議，以共同開發和推廣後者的新型病毒免疫療法RIVAL-01。 目前，CAVATAK正在作爲瘤內和靜脈內製劑在多項臨牀試驗中進行評估，包括與默沙東的重磅抗PD-1療法Keytruda（pembrolizumab）聯用。 自2015年美國FDA批准首款溶瘤病毒療法以來，這一創新療法更是得到了許多大型藥企的關注。
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能夠在腫瘤內部複製，裂解腫瘤並釋放腫瘤相關抗原產生免疫刺激細胞因子TNFα和IL-2。 該公司計劃評估TILT-123與默克/輝瑞PD-L1抑制劑Bavencio聯合治療頭頸癌，以及評估TILT-123與默沙東PD-1抑制劑Keytruda聯合治療卵巢癌與難治性非小細胞肺癌的潛力。 （PNH）患者的全球Ⅲ期COMMODORE 2研究結果積極。
溶瘤病毒治療: 表達單純皰疹病毒受體HVEM的黑色素瘤B16-ova-HVEM細胞系的構建及成瘤後oHSV2治療效果初探
本次孤兒藥資格認定主要基於VG161產品在國內開展的臨牀研究中的積極效果，接受了治療的肝內膽管癌病人皆獲得了不錯的生存期。 VG161作爲復諾健SynerlyticTM技術平臺的首個產品，已成功完成了I期臨牀試驗，並於2022年進入美國臨牀II期，並被CDE受理的聯合用藥I/II期臨牀。 產品展現出的優越安全性和令人振奮的初步有效性結果是獲得孤兒藥資格認定的重要因素。
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9月17日，中生復諾健生物的VG161在中國獲批臨牀，擬開發用於治療具有可注射病竈的晚期惡性實體瘤。 根據新聞稿，VG161同時攜帶IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受體α亞基）和PD-L1阻斷肽（PDL1B）的基因，是全球首個攜帶四個免疫因子溶瘤病毒產品。 2月9日，海創藥業宣佈其1類新藥HP530S片臨牀試驗申請獲藥監局受理，擬用於實體瘤的治療。 HP530S片是由海創藥業自主研發的具有高活性及高選擇性的黏着斑激酶（Focal adhesionkinase，FAK）抑制劑，通過抑制FAK，調節其下游信號通路，從而達到抑制腫瘤細胞的轉移、增殖和血管生成等作用。 FAK是一種廣泛存在的細胞內非受體酪氨酸激酶，是整合素介導的信號通路里的關鍵調節因子。
溶瘤病毒治療: 全球與區域
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溶瘤病毒治療: 安全性(Safety)與負擔性(Affordability)
而由於溶瘤病毒激發免疫反應是基於不同的機制，因此不會產生這類自身免疫毒性反應。 這讓醫生有機會通過使用兩者的組合療法，降低化療或免疫檢查點抑制劑的使用量，進而在達到同樣治療效果的同時，降低在患者身上的副作用。 因此這項研究提供了未來TNBC患者進行溶瘤病毒-化學免疫療法的理論基礎。 TILT療法策略主要基於武裝溶瘤腺病毒（armed oncolytic adenovirus），並同時輔以細胞因子與其他分子來提升病患的免疫反應以破壞腫瘤細胞。 溶瘤病毒治療2025 此病毒不但能夠在腫瘤內部複製，裂解腫瘤並且釋放腫瘤相關抗原，而且可以產生免疫刺激細胞因子TNFα和IL-2。
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筆者以“ Oncolytic viruses”爲關鍵詞在PubMed檢索2006—2013年發表的相關文獻，對溶瘤病毒OncoVexGM-CSF在惡性腫瘤中的應用及研究進展進行綜述。 這項試驗於2017年5月啓動，在當時Keytruda尚未成爲TNBC的標準療法，因此研究人員並未將Keytruda納入試驗設計。 由於溶瘤病毒激發患者產生抗腫瘤免疫反應的機制與Keytruda迥異，因此這兩類免疫療法的合併將可能產生協同作用，進而更有效地治療患者。 值得一提的是，限制病患使用Keytruda這類免疫檢查點抑制劑治療的主要因素，在於此藥物激活的免疫細胞也可能攻擊患者的健康細胞。
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因此，剔除ICP47基因可促進病毒抗原遞呈作用，有利於建立特異性免疫反應。 此外，剔除ICP47基因還可增加HSV獨特型短-11基因的表達，從而在不削弱腫瘤選擇性的同時促進病毒增殖。 US11基因在正常情況下由延遲型病毒啓動子操控，剔除ICP47基因後，US11則受控於立早型ICP47啓動子。 由US11基因編碼的21 kDa 溶瘤病毒治療 RNA結合蛋白集中於胞核且具有抑制細胞蛋白激酶R激活的作用。
溶瘤病毒治療: 健康要聞
2.合併療法，包括合併免疫檢查點抑制劑，或合併化學藥物治療。 目前，復諾健生物已完成VG161的1期臨牀試驗，並於2022年進入美國2期臨牀試驗。 同年，該溶瘤病毒療法被中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）批准開展聯合用藥的1/2期臨牀試驗。
溶瘤病毒治療: 癌症患者確診新冠肺炎後，腫瘤奇蹟消失？
2015 年美國 FDA 批准 T-VEC 用於手術切除後復發的黑色素瘤患者的局部治療，這也是美國首次批准的腫瘤溶瘤病毒治療方案。 與腫瘤內給藥不同，OVs的全身給藥面臨許多挑戰，主要是由於免疫過濾系統能夠檢測和清除循環系統中的病原體。 許多類型的載體細胞已被測試，以確定其是否適合作爲OVs系統給藥的載體，來克服靜脈注射病毒的缺陷。
溶瘤病毒治療: 溶瘤療法(Virotherapy) – 癌症免疫治療新方向 [2020 最新]
它通過對HSV基因組的基因工程修改，增強Delytact在腫瘤細胞中選擇性複製，並且在裂解腫瘤細胞的同時，激發人體的抗腫瘤免疫反應，從而增強了溶瘤病毒的抗腫瘤活性。 溶瘤病毒治療2025 其次，就作用效力而言，溶瘤病毒本身具有直接裂解腫瘤細胞的作用；溶瘤病毒可在腫瘤細胞內大量複製，且病毒體積小、彌散力強，可以在腫瘤原發竈及轉移竈局部形成高濃度病毒，達到殺滅腫瘤細胞的目的。 此外，它還可以通過基因改造，作爲載體攜帶腫瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因等，調控腫瘤免疫耐受微環境，提高選擇性殺傷腫瘤的特異性，而不對正常細胞產生影響。 這些病毒治療的瓶頸加上20世紀有效的化療藥物在癌症治療中崛起，溶瘤病毒研究開始步入低潮期。
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在試驗初期，研究人員試圖壓抑病人的免疫系統，好讓病毒被免疫系統被當成外來物攻擊之前，有更多時間作用於癌細胞。 如今的做法則反過來，利用人工改造的病毒喚醒免疫系統來對抗癌細胞。 經過人工改造，專門對付癌細胞的病毒，就像神奇的武器一般，可治療某些癌症，這些病毒軍團還能召喚免疫細胞共同消滅癌細胞。 OV是一新型態的治療方法，藥師在醫療團隊中的角色以及任務，是確保OV藥品在運送和儲存期間維持高品質，給藥時也要留意OV脫落和生物安全性事項，俾使OV達到最大效益和安全。
早期US11的表達阻斷了PKR激活過程並促進剔除ICP34.5基因的HSV-1在腫瘤細胞內複製。 因此，剔除ICP34.5和ICP47基因的OncoVexGM-CSF可選擇性地在腫瘤細胞內複製，且免疫原性增強，致病性減弱。 20世紀中後期，研究人員開始使用免疫接種或病毒感染的方式，進行癌症腫瘤治療並取得一定成效。
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通過瘤內注射進入腫瘤組織，病毒在腫瘤細胞內複製和溶解腫瘤細胞的同時，攜帶的4個免疫刺激因子均被有效表達，實現了溶瘤活性與免疫刺激的協同。 溶瘤病毒治療2025 溶瘤病毒治療2025 同時，病毒所表達的4個免疫刺激因子之間也發生進一步的協同增效，從而把抗病毒免疫反應轉化爲特異性的抗腫瘤免疫反應。 第一代OV是使用原本毒性低的病毒株或是運用遺傳工程將病毒的致病基因予以刪除，又第二代OV則聚焦在以腫瘤專一性抗原為標的來設計OV，如此可增加OV效果且保有其安全性。 然而，畢竟OV具有活的、可複製的特性，因此要特別注意其生物安全性 。 OV脫落的來源可以是病人的血液、糞便、尿液、唾液、傷口、皮膚注射部位。
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通過促進CD8+T淋巴細胞和DC細胞募集到腫瘤組織中，上調腫瘤細胞表面PD-L1的表達，增強腫瘤細胞對PD-L1阻斷的敏感性，溶瘤病毒聯合免疫療法具有更好的抗腫瘤效應，因此也具有很好的應用前景。 研究人員首先利用變異後的天然弱病毒株進行溶瘤治療，1956年，美國國立癌症研究所的科學家採用不同血清型的野生型腺病毒對一些宮頸癌患者進行治療。 另有研究也發現，水痘病毒和麻疹病毒對白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。
一般人的胰臟細胞會分泌胰島素代謝糖份；但若胰島素分泌不足，或身體對胰島素出現抵抗，就會令血糖值升高。 在III期研究（PULSAR和PHOTON）中，與每8周給藥一次的阿柏西普2mg相比，每12周或每16週一次的阿柏西普8mg在改善最佳矯正視力（BCVA）評分方面顯示非劣性。 2022年，阿柏西普銷售額達到96.47億美元，同比增長4%。 “肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ICC）是指起源於二級膽管及其分支上皮的腺癌。 ICC約佔肝臟原發惡性腫瘤的10%-15%，常表現出腹痛、噁心、上腹腫塊、黃疸、發熱，多發於50~70歲，男性發病率稍高。