在此基礎上，爲了增強對癌細胞的感應，使T細胞大量擴增，該研究中還設計了一種納米顆粒RNA疫苗——CARVac，這是一種獨特的CAR-T細胞擴增mRNA疫苗。 CARVac能夠選擇性地讓淋巴結中的抗原呈遞細胞表達CAR-T細胞靶向的抗原，從而在患者體內激發CAR-T細胞的擴增。 免疫療法的作用是通過激活人體免疫系統，通過免疫細胞與腫瘤細胞進行戰鬥。 細胞免疫療法2025 這個過程往往較爲漫長，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療起效的時間通常在3個月左右。 圖片來源：UT Southern Medical CenterT細胞也叫T淋巴細胞，是人體白細胞的一種，來源於骨髓造血幹細胞，在胸腺中成熟，然後遷移到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發揮免疫功能。 我們首先分析了MC2荷瘤Tipe38報告小鼠腫瘤浸潤NK細胞中TIPE2（EGFP）與穿孔素表達的相關性。
2016年，美國3名復發/難治性ALL患者在JunoTherapeutics(巨諾)關於JCAR015的II期臨牀試驗中死亡，促使美國FDA發佈了有關細胞和基因療法產品開發和審批流程的5項綜合性法規。 此外，Kite 細胞免疫療法2025 Pharma的KTE-C19(即2020年獲批的Tecartus)和Cellectis的UCART123都出現過患者在治療過程中死亡的事件。 目前已獲批的3款CAR-T療法在臨牀試驗中顯示了突出的療效，但是安全性問題也比較突出(圖表9)。 這3款療法的標籤中都被FDA加上了黑框警告，包括細胞因子釋放綜合徵和神經毒性，此外不良反應還有過敏反應、嚴重感染、延長的血細胞減少、丙球蛋白減少、繼發性惡性腫瘤，以及影響駕駛和操作機器。 細胞免疫療法經歷了較長的發展歷程，早在1982年，美國醫生Grimm等在外周血單核細胞中，加入IL-2體外培養，誘導出LAK(淋巴因子激活殺傷細胞)，可以殺傷對CTL(細胞毒性T淋巴細胞)、NK(自然殺傷細胞)不敏感的癌細胞。
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只有通過對這些外部因素的認識、理解和專門的研究，我們才能描述它們各自及整體對健康的影響 （Vermeulen et al., 2020），包括免疫功能和更具體的抗腫瘤免疫反應。 各類型的先天性和適應性免疫細胞存在於腫瘤微環境或滲入腫瘤微環境中。 這些免疫細胞和腫瘤細胞之間的動態互作決定了腫瘤的免疫狀態，並能促進或抑制腫瘤對ICB的應答。
- 去年，一名41歲的男子注意到自己的健康問題，最初他以爲是病毒感染。
- 該療法對轉移性腎細胞癌、黑素瘤、結腸癌和非何傑金氏淋巴瘤患者的療效較顯著。
- 2012年4月，艾米莉加入了諾華關於CTL019(即後來的Kymriah)的臨牀I期試驗，成爲第一位接受CAR-T療法的兒童患者。
- 作爲擁有首個獲批CAR-T療法的企業，諾華的CAR-T細胞療法每療程定價47.5萬美元。
在有共存免疫的病例中是否會出現超進展要看有多少T細胞會被清除，還要看清除之後能否及時恢復，更要看腫瘤轉移的能力，這就會出現各種組合。 穆克吉醫生認爲未來的治療手段將會出現很大的變革，他說“縱觀醫療藥物的歷史， 我們對於疾病和藥物治療的觀念還停留在一個非常簡單的模型上。 事實上這個模型簡單到可以用六個英語單詞概括：Have 細胞免疫療法 disease（生病），Take pill（喫藥），Kill something（殺死一些東西）。 這個簡單的模型佔據主導地位，原因顯然是由抗生素革命帶來的他稱之爲鑰匙和鎖的模式。
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目前免疫檢查點抑制劑的一個主要缺點是在某些癌症（如膠質母細胞瘤和胰腺癌）中缺乏響應，這可能歸因於其固有的免疫原性低。 細胞免疫療法 在已證明ICB有效的癌症類型中，如黑色素瘤，有效和持久的響應僅限於某一個亞組的患者，且一些患者對治療缺乏初始響應（即原發性耐藥）。 細胞免疫療法2025 此外，最初對治療有良好響應的患者可能會隨着時間的推移而產生耐藥（即獲得性耐藥），因此，需要改變治療策略。 隨着對腫瘤、免疫系統及其它系統因素之間的多維相互作用的深入瞭解，研究者們對ICB耐藥機制的理解正在不斷深入。
- 在日本，由於細胞免疫療法在法律上是被日本厚生勞動省（類似國內衛生部的單位）頒佈的再生醫療法批准用於臨牀輔助治療的，日本政府衛生部門對於免疫細胞治療也積極支持，因此臨牀上出現了大量創新療法及成功的案例。
- 此後每年檢測一次，直到2020年5月仍未有復發跡象，可以認爲達到了臨牀治癒。
- IFN-γ的產生和細胞毒性都是NK細胞的主要抗腫瘤效應功能，其受T-box轉錄因子T-bet和Eomes的控制。
- 例如，HLA位點的純合性導致抗原呈遞的多樣性降低，其與接受ICB治療的癌症患者較低的生存率相關 （Chowell et al., 2018）。
- 免疫療法和手術放化療的針對目標完全不同，老三樣主要針對癌細胞直接進行消滅，但是對於人體的副作用也很明顯，也有不少患者在治療中就沒有挺過來，遺憾失去生命。
CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體T細胞療法）的簡稱，是一種比較新式的腫瘤免疫療法。 它把病人自身免疫系統的T細胞提取出來，經過體外培養和改造，給這些T細胞裝備上特殊分子，使它們能識別並攻擊特定的癌細胞，再把改造過後的T細胞注射回病人身體，由這些T細胞針對癌細胞的免疫反應來消滅癌細胞。 通過抑制檢查點信號減少耗竭的策略包括通過shRNA表達載體或CRISPR/Cas9敲除共抑制分子。 許多研究報告，阻斷檢查點抑制可恢復細胞因子的產生並促進CAR-T細胞存活。 此外，同時阻斷多個免疫檢查點，如PD-1、TIM-3和LAG-3，可協同增加CAR-T細胞的效應器功能。 此外，慢性感染或自身免疫性疾病期間的反覆激活也與T細胞衰老有關。
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此外，還有其他治療導致的併發症、藥物性損傷等也存在鑑別交叉點，需要臨牀醫生有豐富的相關經驗。 而且這些不良反應在出現的時間上也沒準兒，有時在用藥的幾天之內就會出現，而有時即使在治療暫停數週甚至數月後也還是會出現。 一旦出現免疫過激，患者整體狀況很可能會迅速惡化，完全來不及採取措施。 對於癌症的治療和攻克，我國的醫學家們從未停止過研究創新的腳步，從最初的化療藥，再到現如今的靶向、免疫治療，我們距離治癒癌症的目標也越來越近。 免疫療法作爲繼手術、放化療及靶向治療之後的第四大癌症治療手段，主要通過增強患者自身的免疫系統識別殺傷癌細胞的能力，或給予患者外來的免疫力量幫助其殺傷癌細胞，以達到“帶瘤生存”的目的。
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2022年12月，GSK與Immatics關於TCR-T療法的合作計劃也宣告終止。 截至目前，全球已獲批上市8款CAR-T療法，中國境內已上市的CAR-T療法包括復星凱特的奕凱達（阿基侖賽注射液）和上海藥明巨諾的倍諾達（瑞基奧侖賽注射液）。 細胞免疫療法 細胞免疫療法 合源生物的赫基侖賽上市申請也在去年12月獲國家藥監局受理，並擬納入優先審評審批。
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但近些年一種劍走偏鋒的新型療法走入了大衆的視野，其和傳統療法理念大相徑庭，但是卻意外地產生了不錯的效果，成功從實驗室中走到了臨牀的治療上，並且幫助了不少的癌症患者獲得新生，這就是今天我們要說的免疫療法。 目前在CAR-M技術上取得絕對領先的是美國的初創公司Carisma Therapeutics，2021年3月，公司宣佈完成了首例受試者給藥，這是一款靶向HER2的實體瘤CAR-M療法，目前處於臨牀一期。 這款療法的機理是，通過靶向HER2使CAR-M像腫瘤細胞聚集併吞噬腫瘤細胞，同時CAR-M又可以遞呈腫瘤抗原從而招募和活化T細胞，進一步對癌細胞進行殺傷。 CAR-M技術的限制主要在於兩點，一是因爲巨噬細胞的超強吞噬能力可以快速吞噬病毒，使得絕大部分基於病毒轉染的CAR導入方法都失效了。 Carisma的科研團隊通過對慢病毒的篩選，最終獲得了一個名爲Ad5f35的腺病毒可以作爲載體導入CAR-M系統。
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值得注意的是，肺腺癌中不同腫瘤區域的克隆多樣性與CD8+T細胞在這些區域內的浸潤呈負相關 （Rosenthal et al., 2019）。 在黑色素瘤等其它癌症類型中也觀察到了這一點 （Mitra et al., 2020; Reuben et al., 2017）。 雌激素和雄激素影響性別相關和非性別相關的生理功能，包括全身免疫和抗腫瘤免疫反應（Ozdemir and Dotto., 2019）。 男性雖總體上對惡性腫瘤的易感性更高，但對ICB的應答更好，這可能歸因於上調的PD-L1表達 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 在乳腺癌的臨牀試驗中，抗雌激素療法正與ICB結合，而在前列腺癌治療中，抗雄激素療法也正與ICB聯合 （Ozdemir and Dotto., 2019）。
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總體來說，這些是當下反應ICB療效、耐藥性及毒副作用的標誌性特徵，建立在這些特徵上爲患者尋求臨牀獲益是非常有必要的。 細胞免疫療法2025 IL-15是一種刺激CD8+T細胞和NK細胞活化、增殖和細胞毒性活性的細胞因子。 IL-18增加Th1細胞細胞因子的產生，同時抑制IL-10的合成。 IL-15和IL-18都是免疫反應的增強劑，已經在CAR-T細胞上進行了測試。
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腫瘤的遺傳不穩定性使抗原發生變異，這是平衡階段的一部分，在此期間，缺乏免疫原性的腫瘤細胞大量擴增。 細胞免疫療法制造和應用過程複雜，全程需要在無菌、無毒素、無偶然污染的環境下進行，細胞的提取、分離、誘導、擴增和回輸等一系列流程需要在較短時間內完成，對技術人員要求高，對存儲和運輸的要求嚴格。 除了以上3款產品，還有多款細胞免疫療法項目處於研發後期，即將上市。 細胞免疫療法2025 隨着更多細胞免疫療法產品的上市，很可能將極大地改變多種腫瘤的治療標準(圖表5)。 CAR-T療法，作爲最新一代的細胞免疫療法，近幾年在臨牀上得到了概念確證，商業價值正在顯現。
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這些併發症激發了研究者們努力重新設計用於治療目的的下一代細胞因子，目前正在進行試驗，並已在臨牀前研究中與ICB聯合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; Sun et 細胞免疫療法2025 al., 2019）。 治療前腫瘤內PD-L1的表達水平在黑色素瘤和NSCLC等多種腫瘤類型中與抗PD-1和抗PD-L1抗體的應答相關（Herbst et al., 2014; Reck et al., 2016; Topalian et al., 2014）。 有趣的是，腫瘤浸潤免疫細胞上的PD-L1表達與抗PD-L1治療反應顯著相關，而不是腫瘤細胞上的（Herbst et al., 2014）。 與這些研究相反，其它報告表明，在一些患者中，PD-L1表達缺失時，仍舊可以獲得持久的響應（Daud et al., 2016）。 值得注意的是，如何定義PD-L1陽性及評估手段的差異性有可能是試驗結果不一致的原因，這意味着這些指標的評估需要進一步標準化。
細胞免疫療法: 免疫檢查點抑制劑
近期的臨牀試驗顯示：將檢查點抑制劑與其它藥物結合可產生令人讚歎的結果，對檢點抑制劑單藥沒有反應的癌症病種尤甚。 丹娜—法伯帶領的一項試驗發現：在難治性卵巢癌患者中，將一種檢查點抑制劑與一種名爲聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARP inhibitor）結合，其療效遠高於兩種單藥治療的效果。 對於醫生和患者來說，需要快速判斷患者出現的症狀是否是免疫治療的不良反應，以及不良反應的嚴重程度，提前掌握好處理不良反應的方法。 這是因爲對於不同的個體，不同的藥物，不同的腫瘤，產生的不良反應都會不同，甚至出現的時間都不一樣。 如免疫相關性肺炎和感染性肺炎的鑑別診斷，腫瘤真進展和假性進展的鑑別診斷、以及其他併發症（肺栓塞）的鑑別診斷。
細胞免疫療法: 細胞治療的起源未來醫學的第三大支柱-細胞治療細胞治療的起源
近幾年，細胞免疫療法憑藉新穎的科學理論和治療癌症患者的顯著療效，頻頻佔據新聞頭條。 細胞免疫療法以其魅力掀起了醫療領域的一場革命，不僅給患者帶來了潛在的巨大臨牀治療價值，而且提升了人們對疾病治療方式的認知。 從事細胞免疫療法研發的生物技術公司如雨後春筍般湧現，數以億計的資本蜂擁而至，在全球範圍內廣泛投資，期待產生顯著的臨牀和商業獲益(圖表1)。 細胞和基因治療領域，當前備受關注的是細胞免疫療法中的CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法），這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，精準、快速、高效，且有可能治癒癌症。