癌症 或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位開始有細胞不正常的增生。 腫瘤形成之後，可能從原本部位向周圍組織擴張，藉由淋巴和血管，轉移到身體的其他部位。 大量癌細胞沒有限制地瘋狂生長，破壞重要器官功能，也佔據身體大部分的營養，導致病患最終因器官衰竭、營養不良、併發症而死亡。 說到癌症這種疾病，可以說是人人談之色變，癌症以其高死亡率，高危險性，還有難以治癒等問題成爲了所有人心頭的夢魘。
- 有觀點認爲，不僅在腫瘤模型中，在其他疾病模型中基質細胞對CD40激動劑療效發揮重要的作用。
- 這項試驗用於檢查轉移性肺癌患者接受免疫治療和立體定向身體放療的有效時機。
- 這項技術一旦獲得驗證並實現標準化，完全有可能用於改善癌症患者的治療結果。
- 在本綜述中，原文作者將着重研究TME如何影響免疫治療的療效，以及在某些情況下如何調節TME來改善當前的免疫治療方案。
- 但免疫監視作用並不能完全地避免惡性腫瘤的發生，而且腫瘤一旦產生就會隨着病情的發展，其惡性程度漸進增加，並最終發生廣泛轉移。
目前尚無法確認為什麼有些腫瘤殺手 T 細胞數量多、有些比較少。 CTLA-4 被發現、製造出抑制劑後，已於 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。 陶祕華強調，原本罹患這種癌症的病人很少能活過一年，但臨牀上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的一千八百位病人，發現有百分之二十存活超過十年。
免疫治療癌症: 健康要聞
在本案例中，謝女士進行了正規且正確的檢查，測得關鍵的突變基因，這對後續治療具有重要的指導意義；經過短短幾個月的治療，謝女士肺內原發腫瘤竈、淋巴結轉移竈、骨轉移竈和顱內轉移竈等病竈都已經明顯縮小。 2022年初，喬女士無明顯誘因出現乏力、紫癜等症狀，當地醫院檢測血常規提示全血細胞減少，骨髓檢查提示增生低活躍，經過相關藥物治療後效果並不明顯。 後來，喬女士檢查發現，自己的血小板指標低至個位數，血紅蛋白、白細胞等都大幅下降，人也虛弱無力。 PD-1/PD-L1市場主要集中在美國，有84個在研藥物，約佔全球市場份額35%，其次是中國，有35個在研藥物，約佔全球市場份額15%。
研究者猜想，CD161+CTL亞羣的存在一定程度上體現了HPV相關口咽癌“熱腫瘤”的特性，可能部分解釋了其預後良好的原因。 爲了進一步佐證這一猜想，團隊通過臨牀驗證，發現腫瘤內CD161+CTL的高浸潤與良好的治療反應和延長的總生存率呈密切正相關性。 HPV相關口咽癌是具有獨特臨牀和生物學特性的一類頭頸部腫瘤，近年來在口咽癌中佔比迅猛增長，也受到國際腫瘤學界的廣泛關注。 陸雪官表示，以往國內對HPV相關口咽癌的認識較爲不足，其發病率也被嚴重低估。 而根據其團隊對復旦大學附屬腫瘤醫院患者數據的統計， HPV陽性患者在所有口咽癌中佔比近60%，與歐美國家幾乎持平。 HPV相關口咽癌發病的發病率的增加以及低齡化趨勢長對更多患者造成了健康威脅，也對臨牀診療提出了更多挑戰。
免疫治療癌症: 癌症治療“魔法子彈”！抗癌新藥注射用BL-M07D1來了！不限瘤種！
據國家癌症中心最新發布的2022年全國癌症報告顯示，肺癌每年新發病人數約爲82.8萬，位居惡性腫瘤發病率與死亡率的首位，是威脅我國居民健康的“第一癌”。 根據組織病理學特點，肺癌可分爲非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），非小細胞肺癌約佔所有肺癌的80%-85%，小細胞肺癌則佔15%左右。 HER2/neu 免疫治療癌症 腫瘤疫苗不但在乳腺癌治療方面取得了較好的臨牀試驗數據，而且在 HER2 表達陽性的胃腸腫瘤也證實能夠安全、有效的控制腫瘤。 皮質類固醇直接影響免疫力，且對T細胞的影響甚於B細胞，各類型亞組影響不同，總的表現爲T細胞總數減少。 皮質類固醇用於治療自身免疫性疾病、移植物抗宿主病，同時也是免疫治療免疫相關不良反應的常用藥。 原發耐藥可以從已有的腫瘤標本中尋根，而且它可能更多地取決於患病器官和細胞的生物學特性；繼發耐藥則更可能在免疫治療的間隙出現，對它的理解還需要更多的臨牀樣本，以及更多的時間。
- FT596單劑量遞增隊列2和3的14名患者中有10名得到了緩解，其中7名患者獲得完全緩解，在治療以及隨訪過程中患者沒有出現嚴重的不良事件，證實了FT596產品的初步臨牀療效。
- 在這項研究中，基於癌症基因組圖譜 中浸潤性乳腺癌 的表達數據對 PD-L1 進行基因富集分析 ，研究人員發現腫瘤中PD-L1糖基化和磷酸化水平高於非惡性組織。
- 根據病情輕重分爲非重型再障和重型再障，中性粒細胞計數小於0.2×109/L爲極重型再障，發病急、貧血呈進行性加重，常伴有嚴重感染及內臟出血，病情進展迅速，如不採取積極治療，死亡率極高。
- 免疫系統過度激活，免疫細胞跑去與癌細胞激烈交火，細胞因子就是免疫細胞發射的子彈之一，本來控制在一定範圍內，恰好把癌細胞殺滅，又不傷及平民。
- 類似於以前的研究，抗EGFR-IFN-β的融合蛋白也顯示出強效的抗腫瘤活性。
這種抗腫瘤方式對於健康細胞的影響不大，因爲健康細胞具有正常的抗病毒抵禦機制，因此可以通過啓動干擾素（IFN）反應來對抗病毒。 而科學家也刻意對構成T-VEC的1型單純皰疹病毒（HSV）進行修飾，使其對干擾素的作用更爲敏感，以此來降低對健康細胞的影響。 瞭解免疫系統調控腫瘤復發、藥物促進腫瘤特異性免疫並解除腫瘤驅動性的免疫機制，將有助於我們設定新型的、有效的腫瘤免疫治療聯合方案。 免疫治療癌症 儘管這種更理想化的治療方案十分令人鼓舞，但在腫瘤免疫治療的應用潛力發揮和廣泛的臨牀應用推廣之前，還有幾個大難題需要解決。 包括增加免疫治療基礎和轉化研究領域的科研經費、前期藉助動物模型評估不同類型和不同數量浸潤性免疫細胞、可溶性因子、宿主免疫調節基因對腫瘤進展的影響。 最近的研究已證實細胞外囊泡（EVs），特別是EVs中的外泌體亞羣，在腫瘤免疫和對ICB耐藥中具有潛在作用（圖2）。
免疫治療癌症: 癌症晚期為什麼棘手？
在接受手術和達到完全緩解的患者中，2年腫瘤特異性無病生存率和總生存率均爲100%。 起主導作用的變異在調節腫瘤的生長和發展中作用的研究進展，再加上基於已知基因突變分子抑制劑的發展，引發了癌症治療的一個新領域，通常被稱爲精密醫學或精密腫瘤學。 腫瘤細胞是一種不正常的細胞，表現爲基因突變和致癌基因的過表達。 理論上，免疫細胞可以隨時清除不正常的細胞，從而把腫瘤消滅於萌芽狀態，即所謂的“免疫監視”。 但免疫監視作用並不能完全地避免惡性腫瘤的發生，而且腫瘤一旦產生就會隨着病情的發展，其惡性程度漸進增加，並最終發生廣泛轉移。
免疫治療癌症: 癌症晚期可以治癒嗎？！一篇弄懂癌症免疫治療
但因爲NK 細胞數量有限、壽命只有1-2周，且在沒有細胞因子支持的情況下，注入的細胞不會在供體中持續存在，因此如何獲得足夠數量的NK細胞、如何延長NK細胞療法療效持續性是急需攻破的難題。 這些都是行之有效的治療的方案，也是現在一線最常使用的方法，他們的效果無一例外都是直接針對癌細胞腫瘤，將癌細胞進行外力介入，人工清除。 但近些年一種劍走偏鋒的新型療法走入了大衆的視野，其和傳統療法理念大相徑庭，但是卻意外地產生了不錯的效果，成功從實驗室中走到了臨牀的治療上，並且幫助了不少的癌症患者獲得新生，這就是今天我們要說的免疫療法。 另外，研究人員還分析了免疫生物標誌物的水平，並評估了這些生物標誌物是否與患者的反應相關。
免疫治療癌症: 免疫治療｜腫瘤免疫治療耐藥：三種模式，四種表現，五種策略！
但是，使用內源性T細胞進行腫瘤免疫治療時，靶抗原需經過加工處理後才能和靶細胞表面的主要組織相容性複合物(main histocompatibility complex，MHC)作用，即“MHC限制性”。 然而，腫瘤免疫編輯的過程會使MHC在腫瘤細胞表面表達下降，破壞抗原加工過程，降低肽段免疫原性。 這樣長期形成的免疫逃逸機制，能使腫瘤細胞成功躲避T淋巴細胞攻擊，腫瘤快速增殖。 此外，人體內腫瘤特異性T淋巴細胞數量較少，並且由於大多數腫瘤細胞不斷表達自體抗原，使得靶向這些抗原的T淋巴細胞通過免疫耐受機制被中和或移除，數量進一步減少。
免疫治療癌症: Ｑ：免疫治療的種類有哪些？ 免疫治療怎麼做？
除了IFN，還有其他細胞因子和分子途徑可以調節B7-H1的表達嗎？ 在類型I和IV中，是什麼使腫瘤微環境阻止了免疫細胞TIL的進入，阻止免疫細胞TIL擴散的機制又是什麼？ 這些人類癌症類型沒有產生足夠的抗原——顯然不太可能，因爲我們以前的數據顯示，在幾乎所有人類癌症中具有最高突變負荷的黑色素瘤中，高達45％屬於這一類別（Taube等， 2012）。 對分子途徑的鑑定和表徵以及腫瘤微環境的詳細分子譜分析的廣泛研究，或許可以幫助解決這些問題，併爲將來的癌症免疫正常化療法提供靶標。 此外，慢性病毒感染模型（如乙型肝炎病毒或淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒）表明，B7-H1的長期表達與T細胞功能障礙有關，當B7-H1/PD-1途徑被阻斷，T細胞功能障礙能夠被修復（Barber等，2006）。 免疫治療癌症 這個發現也在人類慢性病毒感染中進行了研究（Gardiner等，2013，Gay等，2017）。
免疫治療癌症: 免疫檢查點抑制（Immune check point inhibitor）藥物治療：
有百分之二十的黑色素瘤，是可以通過免疫療法達到臨牀治癒的效果，這也是免疫療法較爲突出的一個點。 說到對付腫瘤的武器，我們最先想到的就是手術、放療和化療這三種主流治療手段，除了這些，近幾年來腫瘤免疫治療被寄予了厚望。 我們常常聽說的“細胞因子風暴”，這究竟是一種什麼樣的“風暴”呢？ 免疫治療癌症 有人把目光投向了癌症中比比皆是的表觀遺傳改變，如果能明確影響抗腫瘤免疫應答的表觀遺傳機制和通路，就能設法增援正處於苦戰之中的免疫治療，找到全新的藥物乃至聯合治療方案。 免疫治療有以下幾個衆所周知的特點：誘導持久的臨牀反應，沒有典型的耐藥性，和自身免疫毒性的誘導。 臨牀腫瘤學家需要深入瞭解靶向治療和腫瘤免疫治療的應用現狀，來爲癌症患者提供高質量的治療方案。
免疫治療癌症: 肺癌患者半數不曾吸菸？女生比男生容易罹癌？找到臺灣人肺癌關鍵成因
人體的免疫系統依賴於複雜的制衡系統來保障對病原體（或腫瘤）產生有效免疫應答的同時保持對自身非腫瘤組織及一些共生生物的耐受。 ICB有可能打破這種穩態平衡，導致自身耐受性的喪失和異常的非腫瘤自身免疫反應，從而導致免疫相關不良事件（irAEs）（圖4）。 儘管腫瘤的遺傳景觀可有助於決定抗腫瘤免疫的能力，但免疫微環境可能會反過來影響腫瘤的遺傳進化 （Jamal-Hanjani et al., 2017） （圖3）。 在早期未經治療的腫瘤中存在的各種免疫逃逸機制可能通過影響新生抗原和抗原呈遞對進化中的腫瘤施加選擇性壓力 （Rosenthal et al., 2019）。 在DNA和RNA水平上抗原呈遞中斷或新生抗原耗竭的腫瘤亞克隆會遭受正向選擇。
免疫治療癌症: 免疫治療的副作用
然而，在多數病例中，這些策略可能僅僅是免疫系統的激活劑，它們增加對腫瘤的免疫反應的同時，也會將免疫系統推向超生理水平，隨後增加免疫相關副作用的風險（ 免疫治療癌症 免疫治療癌症 irAEs）。 此外，免疫治療聯合化療、放療、抗血管生成藥物等等，多種組合使不少晚期腫瘤病人獲得很長的生存時間，把癌症變成了慢性疾病，且生活質量沒有受到太大影響，這期間免疫治療功不可沒。 作爲一種較前沿的治療方式，大量研究顯示免疫治療儘早使用，在病人免疫功能尚好的時候使用效果更好，所以，不能等到所有治療方式用盡，走投無路的時候纔想起免疫治療。 免疫治療目前的適應症主要在於晚期惡性腫瘤，但免疫治療的研究仍在繼續，還有很多未知的領域需要探索，局部晚期肺癌免疫治療維持、免疫新輔助治療的臨牀試驗都獲得了不錯的結果，未來或許免疫治療會擴展到中早期腫瘤治療領域。 就行當初靶向藥只用於晚期肺癌，隨着研究深入，發現早中期術後病人如果有敏感基因突變，使用靶向藥預防復發轉移比化療更有優勢。 在腫瘤治療領域已經取得了顯著的成果，然而腫瘤疫苗有其獨特優勢，例如腫瘤疫苗可以靶向除腫瘤特異性表面抗原以外的細胞內抗原，甚至可能引發新的腫瘤特異性T細胞反應。
免疫治療癌症: 免疫細胞治療：先在體外製造大量殺手 Ｔ 細胞，再送進病患體內
CTLA-4（細胞毒T淋巴細胞相關抗原4）是T細胞細胞表面跨膜受體，受T細胞受體（TCR）結合誘導，可作爲未分化T細胞和效應抗原特異性T細胞活化的調節劑（Leach等，1996，Walunas等，1994）。 CTLA-4在調節T細胞Tregs中高度表達，並且已證明對誘導的Tregs的發育和功能至關重要（Takahashi等，2000）。 缺乏CTLA-4的小鼠出現早期發作的總體T細胞活化，導致在3周齡左右出現炎症浸潤和死亡，這突出表明了CTLA-4在控制自體反應性T細胞應答的重要性（Waterhouse等，1995） 。 在臨牀中，抗-CTLA-4 mAb常常誘導產生自體免疫反應，同樣證實了CTLA-4通路在控制自體反應性T細胞中的重要性。
免疫治療癌症: 免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
近年來，CAR-NK免疫細胞治療作爲一種新的策略，被廣泛關注。 根據世界衛生組織指南，將患者分爲正常體重(normal weight，18.5≤BMI評估ICB療效，包括總生存期、無進展生存期和影像學反應。 陶祕華指出，PD-1/PD-L1 抑制劑治療效果的關鍵，包括腫瘤內殺手 T 細胞的數量不足、腫瘤細胞的突變點位太少、或腫瘤細胞不表現 PD-L1 配子等。
例如，HLA位點的純合性導致抗原呈遞的多樣性降低，其與接受ICB治療的癌症患者較低的生存率相關 （Chowell et al., 2018）。 DNA錯配修復缺陷（dMMR）和微衛星不穩定性（MSI）等遺傳缺陷易使腫瘤細胞積累體細胞突變，並與TMB增加（Lengauer et al., 1998）及對ICB敏感性上升有關（Le et al., 2017）。 雖然這些研究表明高TMB在腫瘤對ICB的應答中起主要作用，但其與ICB應答之間的關係十分微妙。 事實上，已證明腫瘤內新生抗原的分佈和組成是黑色素瘤和NSCLC患者對治療響應更有力的標誌物（McGranahan et al., 2016）。 免疫治療癌症2025 此外，遺傳和表觀遺傳缺陷可誘導腫瘤細胞免疫逃逸的一些機制，進一步影響對ICB的應答。
但是，有些人免疫系統天生有一些缺陷，使得免疫力相對較低，這時候狡猾的腫瘤細胞就會趁機鑽過免疫系統的漏洞，並且隨着時間的延長逐步發展壯大。 當這些腫瘤細胞長成較大的腫瘤組織時會產生一些對免疫系統很強的抑制性物質，如腫瘤標誌物等，這些物質則會造成免疫力的進一步降低，讓腫瘤繼續發展壯大起來。 但不可否認的是，免疫治療距離發展中“啃硬骨頭”的階段也越來越近，許多棘手的難題都在制約其臨牀療效，例如胰腺癌等免疫“冷腫瘤”久攻不下，而T細胞耗竭等因素，也使許多患者難以實現持久病情控制和長生存。 作爲癌症治療的“第四極”，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）爲代表的免疫治療仍然發展迅猛，不僅在適應證上繼續開疆拓土，藥物種類也不斷豐富，尤其是首個LAG-3抑制劑在2022年獲批，將與PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑並肩作戰。 包括腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）治療，T細胞受體嵌合型T細胞（TCR-T），嵌合抗原受體T細胞技術（CAR-T）。 由於其副作用小、治療效果明顯，正逐漸成爲未來腫瘤治療的發展方向，被稱爲繼手術、放療和化療之後的第四大腫瘤治療技術。
免疫治療癌症: 大細胞肺癌1b期,腫瘤3.5釐米,已切除__目前無靶向藥匹配,化療藥物是否比較有針對性,後期需要放療嗎? -好大夫在線圖文問診
此外，內皮細胞可以表達PD-L1，從而進一步削弱腫瘤微環境中T細胞的功能（Eppihimer et al., 2002）。 與這些研究一致，抗血管生成抗體與檢查點抑制劑相結合的治療策略已顯示出增強抗腫瘤免疫反應的顯著效果（Fukumura et al., 2018）。 長期從事調節性T細胞相關基礎研究，近年來在炎症條件下Treg細胞功能穩定性，T細胞分化關鍵轉錄因子和廣譜宿主因子的翻譯後修飾及其相關酶類的活性調節等方面取得了突出成績。
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然而，可能包括許多潛在的機制，例如記憶B細胞和B細胞來源的細胞因子通過抗原呈遞激活T細胞以及通過產生抗腫瘤抗體作出潛在貢獻。 未來的研究需要確定這些細胞的確切作用機制以及在使用不同免疫檢查點抑制劑情況下TLS的組分。 CD8+效應T細胞通過釋放細胞溶解因子及誘導腫瘤細胞凋亡在激發抗腫瘤免疫反應中起着核心作用（圖2）。 ICB治療前腫瘤邊緣和腫瘤內CD8+T細胞的存在與更強的治療響應相關（Tumeh et al.，2014）。
免疫治療癌症: 腫瘤免疫治療-鮮衣怒馬少年時 – 好大夫在線
進一步闡明與PD-L1翻譯後修飾相關的效應分子可能有助於發現癌症治療的免疫治療靶點。 結果表明，在接種期間，鼻咽癌患者抗PD-1治療與化療聯合治療的安全性並未降低，抗PD-1治療與化療聯合治療對接種鼻咽癌患者的療效顯著提高。 治療：增強T細胞免疫反應帶來的副作用就是潛在的正常組織發生自身免疫性炎症。 對抗這些炎症反應，尤其是發展到嚴重階段時，最佳的藥物便是激素。
免疫治療癌症: 免疫治療是癌症的“終極殺手”還是“走投無路”的選擇？
此外，TCGA數據庫分析確定了血液中獨特的微生物特徵，其可用於區分健康者和癌症患者（Poore et al., 2020）。 這些發現帶來了新的機遇，表明循環微生物羣可作爲腫瘤微創生物標誌物。 雖然在臨牀試驗中觀察到PD-1抑制劑毒性低於CTLA-4的，但其發生率高於臨牀前模型預測的結果（Hirano et al., 2005）。
腫瘤免疫學的科學發現以及由此產生的利用免疫系統治療癌症的突破性概念爲癌症患者帶來了巨大的臨牀獲益，極大地推動了腫瘤學領域的發展。 然而，免疫檢查點抑制劑仍然存在一些挑戰，需要解決這些挑戰以擴大其應用範圍。 目前免疫檢查點抑制劑的一個主要缺點是在某些癌症（如膠質母細胞瘤和胰腺癌）中缺乏響應，這可能歸因於其固有的免疫原性低。
免疫治療癌症: 腫瘤疫苗治療 vs. 免疫治療，從原理到機制，一文講懂區別！
DPP4抑制後，高表達CXCR3的腫瘤浸潤T細胞數量顯着增加。 本項研究進一步顯示，DDP4抑制劑可以與其他免疫療法聯合使用，包括輔助型免疫治療和免疫檢查點封閉分子。 增加腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）以改善當前免疫治療的想法很具有吸引力，儘管本研究這方面進展還不顯着。
免疫治療癌症: 肺癌患者沒再發現疾病證據，只因對這項臨牀試驗產生了戲劇化反應
所幸，早期癌症只要被診斷出來，藉由手術切除、輔以局部放射治療，很有機會徹底消滅癌細胞。 但如果癌細胞已經入侵淋巴結、血管並向外擴散，甚至轉移到身體其他部位，不論手術、化學療法、標靶治療，療效皆有限。 個體的暴露處於恆定但可變的狀態，其總體影響只能理解爲整個生命週期內暴露的積累。
然而，如何增強對免疫療法有抗性的腫瘤患者的抗腫瘤免疫仍然是一個亟待解決的挑戰。 熱療法爲免疫治療提供了一種重要的免疫輔助策略，其能夠通過誘導免疫原性細胞死亡來重編腫瘤微環境，並促進對內源性免疫細胞的募集。 因此，針對於多種癌症的熱免疫治療策略也成爲了研究者關注的重點領域。 T淋巴細胞、腫瘤細胞與腫瘤微環境中的其他細胞之間的相互作用可激活免疫檢查點，腫瘤利用免疫檢查點通路進行免疫逃避。 在這種狀態下，腫瘤細胞的抗原性減弱，因而不會輕易被免疫系統識別和清除，但又時時處在免疫系統的清除壓力下，因而不能過度生長，表現爲檢查不到可見的腫瘤。
免疫治療癌症: 免疫治療和免疫反應的靶向抑制劑
非腫瘤組織中的這些免疫相關副作用可能在抗PD療法下進一步升級（Larkin等，2015），這可以解釋爲什麼抗-CTLA-4加抗PD療法顯示出協同毒性作用而不是疊加的抗腫瘤作用。 在腫瘤微環境中具有不同作用機制（例如，靶向骨髓細胞或其他免疫逃逸機制）的免疫療法可能是抗PD療法更好的組合伴侶。 重要的是，要更好地瞭解T細胞記憶形成是如何發展和協作的，不僅可以實現強效T細胞反應，還可以構建強大的T細胞記憶，確保持久的免疫反應。 根據目前可獲得的數據，我們推測大多數（如果不是全部）晚期癌症患者並沒有出現全身免疫缺陷，他們的免疫系統仍然能夠工作，持續地將新產生的效應T細胞提供到腫瘤微環境中。