免疫療法則刺激這些免疫細胞，增強活力來對抗癌細胞，也能夠產生一定的效果。 TIL和TCR療法有一個共同的限制，就是癌細胞必須能夠提呈變異抗原到細胞表面才能被T細胞識別並消滅，但是CAR-T療法突破了這一瓶頸。 CAR是chimeric antigen receptors即嵌合抗原受體。 CAR結構通常也由三部分組成胞外抗原結合區、跨膜結構域以及胞內激活結構域。
- 在3例復發或難治性AML患者中進行的CAR NK-92細胞的首個人體臨牀試驗表明，CAR NK-92可以按照每個患者最高達到50億細胞的劑量進行輸注，而不會引起顯著的不良反應。
- 隨着幹細胞存儲、臨牀等發展，幹細胞治療有望爲更多的疾病患者帶來福音，解決更多的疾病難題。
- 此前他們曾使用CAR-T細胞療法成功治療了多名患有系統性紅斑狼瘡的自身免疫疾病患者。
- 因此，在中性粒細胞激活治療後，補體激活的中性粒細胞產生LTB4通過XO誘導ROS產生，導致腫瘤細胞氧化損傷和隨後的腫瘤清除。
- 但近些年一種劍走偏鋒的新型療法走入了大衆的視野，其和傳統療法理念大相徑庭，但是卻意外地產生了不錯的效果，成功從實驗室中走到了臨牀的治療上，並且幫助了不少的癌症患者獲得新生，這就是今天我們要說的免疫療法。
- 免疫豁免型和免疫沙漠型腫瘤分別根據有T細胞出現但未浸潤進腫瘤及無T細胞來定義，並且它們對ICB不應答（Chen and Mellman, 2017）。
- CAR-NK細胞的信號結構域與CAR-T細胞非常相似，通常由CD3ζ與一個或兩個TCR共刺激分子融合而成，如CD28、4-1BB、2B4、DNAM1和NKG2D。
2022年9月28日，羅氏在Nature上發表了題爲“PD-1-cis 細胞免疫療法治療癌症 IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells”的研究。 該研究在多種腫瘤體內藥效模型中，均證實了與PD-1抗體和非PD-1靶向IL2v單獨治療以及聯合治療相比，PD1-IL2v抑制腫瘤生長的能力更強，具有更好的生存益處，並顯著擴大了抗原特異性PD-1+TCF-1+幹細胞樣T細胞的數量。 該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，併爲先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。
細胞免疫療法治療癌症: 腫瘤免疫細胞治療與細胞保健
此外，荷蘭的Lava therapeutics公司還有兩款雙抗產品進入臨牀一期。 另一種基於γ-δT的抗癌療法也是更多被研究的是過繼性細胞療法，通過體外擴增或接受同種異體細胞產品注射來達到治療的目的。 比如美國IN8bio公司利用了基因改造的γ-δT細胞，目前已有兩款產品INB-200（對抗膠質母細胞瘤）和INB-100（白血病）在臨牀一期。 其他國家如英國、荷蘭、新加坡等都有企業有少量的管線佈局，而國內對於γ-δT細胞療法更多的處於研究階段。 目前正在制定應對irAEs的獨特策略，主要集中在替代高劑量皮質類固醇（Dougan et al., 2021; Esfahani et al., 2020）。
癌症免疫細胞治療，是用患者自身的免疫細胞攻擊癌細胞，不會攻擊正常細胞，沒有副作用，而且可以和三大標準療法聯合使用。 最近研究證明，免疫細胞治療可以提高三大標準療法的效果，提高患者的生存期，改善患者的生存質量。 免疫系統調節劑包括隨後發展的細胞因子治療（IL-2、INF）、合成的分子、免疫佐劑（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。 最近有學者應用瘧疾來治療腫瘤，其實也是利用了瘧原蟲激活的炎症反應、非特異性免疫作用。 然而，免疫系統調節劑單藥的有效率只有10%，主要用於部分實體瘤，包括轉移性腎癌、惡性黑色素瘤。 將來，聯合非特異性和特異性免疫治療，或將不同的免疫系統調節劑聯合使用是值得探索的方向。
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然而，EGFR TKI聯合化療對EGFR TKI耐藥NSCLC的臨牀試驗療效存在爭議。 然後，研究人員測試了不同的基於 CD70 的治療策略對培養皿中耐藥和尚未耐藥的持久性細胞的療效。 其他細胞研究證實，CD70 細胞免疫療法治療癌症 存在於 NSCLC 患者的治療耐藥細胞上，並且 CD70 的大量表達與較差的總體存活率相關。 但是，雖然科學家們發現上皮間充質轉化確實上調了 CD70 水平——並且 CD70 本身通過激活關鍵信號通路導致腫瘤生長——科學家們還發現它存在於似乎已經開始上皮間質轉化但實際上已經開始的細胞中。 T淋巴細胞識別的腫瘤抗原是腫瘤疫苗有效性的核心理想的腫瘤疫苗抗原應具有高度免疫原性，明確表達於所有癌細胞(而非正常細胞)，並且是癌細胞存活所必需的抗原。 因爲NK細胞不導致GVHD(移植物抗宿主病),所以它可以不經匹配地從供體供應到接受者。
- 進一步檢查顯示，他患上了一種嚴重的自身免疫疾病——抗合成酶抗體綜合徵（Anti-synthetase Syndrome）。
- 日本的細胞免疫療法屬於日本厚生勞動省（類似國內衛生部的單位）頒佈的再生醫療法中，第三類治療形式批准用於臨牀的輔助性治療。
- 基因編輯NK細胞的可行性、安全性和NK細胞的快速殺傷腫瘤的特性，使得開發“現貨型”NK細胞抗癌免疫療法極具前景。
- 這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，近幾年通過優化改良在臨牀腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準、快速、高效，且有可能治癒癌症的新型腫瘤免疫治療方法。
- 近些年癌症的免疫療法名聲大噪，已經從原本人們不敢相信只存在於實驗室中的研究項目，成功擠進了現代癌症治療的二線隊列，並且也有着一路高歌猛進的勢頭。
非病毒載體基因傳遞方法，如轉座子系統和mRNA電穿孔，也被用於CAR-NK細胞的構建。 在臨牀前研究中，針對血液系統惡性腫瘤和實體瘤，CAR-NK細胞已經被用於靶向各種腫瘤抗原，如表2所示。 CAR-NK細胞的抗原識別區通常由單鏈抗體片段（scFV）分子組成，這些分子源自單克隆抗體，也有少量的研究使用了納米抗體。 EGFRvIII、間皮瘤素和Her2等抗原已被CAR-NK細胞針對性地用於實體瘤的治療，包括結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和膠質母細胞瘤等。 CAR-NK細胞的信號結構域與CAR-T細胞非常相似，通常由CD3ζ與一個或兩個TCR共刺激分子融合而成，如CD28、4-1BB、2B4、DNAM1和NKG2D。
細胞免疫療法治療癌症: 生存期超4年，NK療法讓肝癌患者胸腹水完全消失，腫瘤顯著縮小
XO的抑制還減少了細胞死亡（圖6L），阻止了腫瘤清除（圖6M），並抑制了體外腫瘤細胞殺傷（圖6N）。 因此，在中性粒細胞激活治療後，補體激活的中性粒細胞產生LTB4通過XO誘導ROS產生，導致腫瘤細胞氧化損傷和隨後的腫瘤清除。 黃嘌呤氧化還原酶是一種能夠同時具有黃嘌呤脫氫酶（XDH）和黃嘌呤氧化酶（XO）活性的雙向酶，XO可以產生超氧化物，作爲ROS的來源，補體的耗竭和LTB4的抑制阻止了XO活性的增加（圖6I和6J）。 託吡酯對XO的抑制防止了腫瘤中的氧化（圖6K），表明XO對治療誘導的ROS介導的腫瘤損傷負責。
細胞免疫療法治療癌症: 健康要聞
新型CAR-T療法GLPG5201 顯示出良好的安全性，未觀察到高於 2 級的細胞因子釋放綜合徵 或免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵 。 研究結果顯示：患有胰腺癌的小鼠，在經過工程改造的CAR-NK細胞回輸之後，延長了小鼠的生命週期90多天，該研究顯著延長了胰腺癌小鼠的存活時間，被證實CAR-NK方法是實質有效的。 因此將間充質幹細胞嵌入抗癌藥物之中，可以產生精準治療癌症的效應。 當前，幹細胞療法在一些疾病治療方面見到了一些曙光，包括黃斑變性、糖尿病、帕金森綜合徵、皮膚嚴重燒傷、脊髓受損、腎臟疾病等。 ASCO會議上，基於TILS細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨牀結果一經公佈，就引起了醫學界的廣泛關注。FDA授予LN-145突破性療法認定。
細胞免疫療法治療癌症: CAR-NK 細胞療法進軍實體瘤！攻克“癌王”的新利器！
通過評估免疫功能、腫瘤生物標誌物、CTC、KPS和PFS的變化，此研究證明NK細胞治療對EGFR突變陽性的肺腺癌具有更好的臨牀治療效果。 這是NK細胞輔助治療聯合手術治療和化療對晚期胃印戒細胞癌患者的首次證明。 NK細胞輸注聯合手術和化療具有良好的耐受性，在預防胃混合印戒細胞癌復發和延長生存期方面顯示出巨大的潛力。 據悉，大約22%的晚期胃癌患者存在人表皮生長因子受體2（HER2）過度表達或擴增。 CYNK-101是由特定類型的免疫細胞NK細胞製成的一種同種異體、現成的NK細胞產品，來源於人胎盤造血幹細胞，經過基因修飾以表達高親和力和抗切割的CD16 抗體來增加NK細胞殺傷活性。
細胞免疫療法治療癌症: 細胞免疫治療，免疫細胞治療是怎樣的？
LTB4的作用通過LTB4受體1（BLT1）介導，因爲BLT1拮抗劑CP 也阻止腫瘤清除（圖5G），SC57461A和CP-10569都阻止中性粒細胞體外殺死腫瘤細胞（圖5H）。 這些數據表明，C5a活化的中性粒細胞響應中性粒細胞活化治療，通過LTB4介導腫瘤根除。 細胞免疫療法治療癌症2025 爲了確定中性粒細胞活化療法刺激中性粒細胞的機制，作者研究了補體系統。
細胞免疫療法治療癌症: 疫苗
美國和中國繼續在細胞療法開發渠道中佔據主導地位，在美國擁有791種細胞療法研發管線，中國擁有695種。 細胞免疫療法治療癌症2025 從2019年到2020年，細胞療法的研發數量在美國增加了31%，在中國增加了40%，而在中國分別增加了40%和69%。 截至2021年4月16日，全球共有2073種活性細胞治療藥物研發管線，比2020年同期增加了572種，增長率爲38%。 Rosenberg教授看着影像興奮的說，這簡直是個“奇蹟”！
細胞免疫療法治療癌症: 免疫細胞治療技術，爲腫瘤患者帶來希望之光
這項工作促成了Sipuleucel-T（Provenge）的開發，該藥物於2010年被FDA批准用於治療晚期前列腺癌症。 中性粒細胞活化療法的刺激誘導了高水平的腫瘤細胞溶解，儘管中性粒細胞與腫瘤的比率高於從治療腫瘤中分離的小鼠中性粒細胞所需的比率（圖7D）。 細胞免疫療法治療癌症 與對小鼠中性粒細胞的研究結果一致，中性粒細胞活化治療的所有三個組成部分都需要才能實現腫瘤細胞的有效裂解（圖7E）。 這些數據表明，人類中性粒細胞可以被激活，以與作者描述的小鼠中性粒細胞相同的方式殺死腫瘤細胞。 通過白三烯A4水解酶（LTA4H）抑制劑SC57461A抑制LTB4的產生可防止治療誘導的腫瘤細胞死亡（圖5E）和腫瘤清除（圖5F）。
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腫瘤中存在的B細胞與黑色素瘤和腎細胞癌患者對ICB新輔助治療的更好應答相關（Cabrita et al., 2020; Helmink et al., 2020）。 在應答者的腫瘤中，腫瘤浸潤的B細胞羣富集記憶性B細胞；相反地，在無應答的腫瘤中，初始B細胞數量更爲突出（Helmink et al., 2020）。 同樣，在軟組織肉瘤中，富含B細胞的TLSs的存在與對PD-1抑制劑的更好應答相關（Petitprez et al., 2020）。 然而，可能包括許多潛在的機制，例如記憶B細胞和B細胞來源的細胞因子通過抗原呈遞激活T細胞以及通過產生抗腫瘤抗體作出潛在貢獻。
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但是，在 CPU 處理多條指令的情況下，例如遊戲，額外的 L3緩存應該會提供很大的提升。 2023 年的新年家家戶戶聊得最多的就是健康話題，其中有一個就是“給新生兒的新年禮物是存儲胎盤幹細胞”，在我國的三五線城市也逐漸重視起胎盤存儲，不禁讓人們覺得感動和欣慰。 隨着科學的發展，對於幹細胞的認知已經漸漸從一線城市走向三五線城市，幹細胞正在爲越來越多家庭的未來健康保駕護航。 在人體中，NK細胞通常通過流式細胞術鑑別，其特徵是表面CD3-CD56+。
然而，免疫檢查點抑制劑仍然存在一些挑戰，需要解決這些挑戰以擴大其應用範圍。 目前免疫檢查點抑制劑的一個主要缺點是在某些癌症（如膠質母細胞瘤和胰腺癌）中缺乏響應，這可能歸因於其固有的免疫原性低。 在已證明ICB有效的癌症類型中，如黑色素瘤，有效和持久的響應僅限於某一個亞組的患者，且一些患者對治療缺乏初始響應（即原發性耐藥）。 此外，最初對治療有良好響應的患者可能會隨着時間的推移而產生耐藥（即獲得性耐藥），因此，需要改變治療策略。 隨着對腫瘤、免疫系統及其它系統因素之間的多維相互作用的深入瞭解，研究者們對ICB耐藥機制的理解正在不斷深入。
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研究者們對開發其它新方法來克服對ICB的耐藥性越來越有興趣。 越來越多的證據表明腸道和腫瘤微生物羣、壓力和飲食在腫瘤免疫和ICB應答中發揮作用 （Helmink 細胞免疫療法治療癌症 et al., 2020） ，由此爲新興輔助療法奠定了基礎。 更好地理解這些因素的潛在機制，以及發現和全面驗證可採取的方法，是開發和成功應用這些新興策略的先決條件。 總的來說，應當注意的是，我們對與ICB相關的應答因素（包括宿主內部因素及外部因素）快速發展的認識證實了所涉及的互作的高度複雜性。
放療、化療後，免疫力低下，副作用反應明顯(如食慾減退、噁心、脫髮、皮膚炎症等),期望增加化放化療效果的患者。 目前全球首個也是目前唯一一個獲得美國食品和藥物管理局批准的腫瘤疫苗是Provenge(sipuleucel-T)。 NK細胞在全身血管行使免疫監視功能，能在第一時間發現並啓動免疫防禦功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被公認爲抗癌第一道防線。 與其他抗癌的免疫細胞相比（如T細胞或DC細胞），NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效。 與腫瘤相關的免疫檢查點分子主要有：PD1、CTLA4、Tim3和LAG3，目前研究較多的爲PD1、CTLA4。 作爲分子靶向治療的核心環節的靶向治療抗體,經歷了鼠源性單克隆抗體、嵌合型單抗、人源化抗體及全人源抗體等階段,已成爲臨牀研究的熱點及腫瘤臨牀治療的重要手段。
細胞免疫療法治療癌症: Cancer Cell
IrAEs包括70多種不同的病理，影響幾乎所有器官系統，包括神經系統、泌尿生殖系統、胃腸系統、肺系統、心血管系統及皮膚系統（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 儘管患者的病理嚴重程度不一致，但免疫相關的不良反應可能很嚴重，甚至在某些情況下是致命的（Wang et al., 2018a）。 細胞免疫療法治療癌症2025 IrAEs非常常見，在超過90%的患者中會出現低級別的不良反應，產生嚴重不良反應（3-5級）的患者比例在20%-60%之間（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。
2021年，國家醫保局更是給衆多腫瘤患者帶來勁爆消息，4款國產PD-1均有部分適應症進了醫保。 就這樣，不是什麼特別猛的藥劑，而是一種新型的細胞免疫療法、不打針、不喫藥、就是向身體內回輸了一包神奇的液體（特異性免疫細胞），就當800億個免疫細胞被輸入朱迪體內後，奇蹟出現了。 2015年12月，通過培養擴增出足夠的免疫細胞（800億）之後，朱迪開始了她正式的細胞療法，即：TIL 療法（腫瘤浸潤淋巴細胞療法）。 這也是，Georg Schett 教授團隊使用CAR-T細胞療法成功治療的第二種自身免疫疾病。 此前，他們曾使用抗CD19 CAR-T細胞療法成功治療了多名系統性紅斑狼瘡患者。 去年，一名41歲的男子注意到自己的健康問題，最初他以爲是病毒感染。
現在發展的免疫治療則是規範腫瘤患者的免疫功能，通過提高腫瘤T淋巴細胞的免疫功能，達到自身殺滅腫瘤的目的。 細胞免疫療法治療癌症 NK細胞全名自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK），在覈心的細胞軍團中與T、B細胞並列的第三類羣淋巴細胞。 需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，並對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。 將“組學”技術縱向應用於大量患病個體中，將是理解環境暴露對健康影響的關鍵。 然而，這類努力的成功需要從醫學到環境科學等領域專家的跨學科合作。 因而亟需進一步的基礎和轉化研究來解開這些未解之謎，包括其在體內穩態或主動免疫反應中的潛在作用，併爲新的治療策略尋求機會。
回顧性數據表明，對正在接受ICB治療的患者使用非選擇性β受體阻滯劑可提高總生存率 （Kokolus et al., 2017），這促進了臨牀研究中β受體阻滯劑與ICB的聯合使用 （Gandhi et al., 2021）。 其它與癌症相關的治療方法（如化療藥物、抗血管生成藥物和放療）可以被認爲是暴露組的一部分。 大量證據表明，這些療法可以通過多種機制誘導劑量依賴性的免疫調節作用。
細胞免疫療法治療癌症: 晚期肝癌迎來新曙光！TCR-T療法讓癌症患者完全緩解
重要的是，作爲宿主的患者暴露於環境因素會影響其免疫反應，這一觀點越來越受到重視。 本綜述探討了檢查點抑制劑主要的兩類耐藥機制：（1）宿主（患者）-內在因素，包括腫瘤特異性和全身性因素；（2）宿主（患者）-外在因素，包括環境因素（又名暴露組）。 調控性檢查點信號通路在外周組織中也很活躍，它們作用於各種免疫細胞類型，以防止炎症引起的自身免疫和組織損傷。 程序性細胞死亡蛋白1（PD-1；又名CD279）在活化的T細胞及其它細胞上表達，包括但不限於B細胞、自然殺傷（NK）細胞和髓系細胞（Hsu et al., 2018; Nam et al., 2019）。
細胞免疫療法治療癌症: 研究數據格外亮眼！
該案例報道的是一名41歲患有胃混合印戒細胞癌患者，他於2015年12月~2016年5月在根治性胃切除術後接受奧沙利鉑+替加氟聯合化療6個週期（V1）。 3個月後（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。 2016年11月（V4），患者開始接受每年3次的NK細胞治療。 NK細胞治療後（V4-V8）腫瘤標誌物檢測和腹部 CT 掃描顯示，它正在變得正常且狀況良好。
相反，另一項Ⅲ期臨牀試驗顯示，對於T790M陰性吉非替尼耐藥NSCLC患者，吉非替尼聯合培美曲塞的中位PFS顯著優於單獨化療（6.6月vs3.5月）。 近期，在第 5屆歐洲 CAR T 細胞會議上，Galapagos公司公佈了其新型CAR-T細胞療法GLPG5201治療復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（R/R CLL）的1/2期臨牀數據。 細胞藥物的主動遞送一直是生物醫藥領域一個具有挑戰性的難題，而外場驅動的生物微納機器人有望通過自主和智能化特性穿越複雜生物屏障，爲實現藥物的定點遞送和靶向治療提供了可能。 傳統的NK細胞，全名自然殺傷細胞（natrual killer cell,NK）它是先天性免疫系統的核心組成部分，也是人體免疫力的第一道防線，是對抗癌細胞和病毒最強、最有效的免疫細胞。 細胞免疫療法治療癌症 生物標記物也可用於預測或監視腫瘤復發，目前在乳腺癌領域已經有較成熟的應用，可用於預測乳腺癌10年內的復發風險。 （3） CIK細胞是外周血單個核細胞經抗CD3單克隆抗體，以及IL-2、IFN-y、和IL-1α等細胞因子體外誘導分化獲得的NK樣T細胞，呈CD3、CD56表型，既具有非MHC限制性特點，又有T淋巴細胞抗腫瘤活。